Центральное преждевременное половое созревание (ППС) вызвано преждевременной реактивацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. В определении сроков полового созревания решающую роль играют генетические, эпигенетические и экологические факторы. В последние годы варианты в генах KISS1, KISS1R, MKRN3 и DLK1 были идентифицированы как наследственные причины ППС. Гены MKRN3 и DLK1 являются импринтированными, в связи с чем эпигенетические модификации, изменяющие экспрессию данных генов, также рассматриваются в качестве причины преждевременного полового созревания. При прогрессировании ППС эпигенетические факторы, такие как метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и некодирующие РНК, могут опосредовать взаимосвязь между влиянием генетических вариантов и окружающей среды. ППС связано и с другими краткосрочными и долгосрочными неблагоприятными последствиями для здоровья. Это является основанием для исследований, направленных на понимание генетических и эпигенетических причин ППС. Цель настоящего обзора – обобщение данных литературы о молекулярно-генетических и эпигенетических механизмах формирования ППС.

Miscarriage is potentially associated with abnormal epigenetic regulation of genes responsible for the development of the embryo and placenta. The aim of this work was to analyze the methylation level of various subfamilies of the LINE-1 retrotransposon, which makes up about 17% of the entire genome, in chorionic villi of spontaneous abortions of the first trimester of pregnancy with different karyotypes, including the most common aneuploidies. The methylation profile in the LINE-1 retrotransposon promoter was analyzed using targeted bisulfite massive parallel sequencing in chorionic villi of induced abortions (n = 39), spontaneous abortions with normal karyotype (n = 173), trisomy 16 (n = 62) and monosomy X (n = 46), and peripheral blood lymphocytes of healthy volunteers (n = 17). The level of methylation of the LINE-1 retrotransposon subfamilies in the control groups of adult lymphocytes and chorionic villi of induced abortions was the highest for evolutionarily young L1HS subfamilies, lower for the more ancient L1PA2 and L1PA3 subfamilies, and the lowest for the even more ancient L1PA4 subfamily. In the groups of spontaneous abortions, an increased level of LINE-1 methylation was observed, and this effect was more pronounced for the older LINE-1 subfamilies. The revealed patterns indicate less control over the older subfamilies of the LINE-1 retrotransposon in the human genome, which can potentially be used as regulatory elements for nearby genes involved in embryonic development. An increase in the level of methylation of such sequences can disrupt the development of the placenta and embryo and make a certain contribution to miscarriage.

Невынашивание беременности потенциально связано с нарушениями эпигенетической регуляции генов, ответственных за развитие эмбриона и плаценты. Цель настоящей работы – анализ уровня метилирования различных подсемейств ретротранспозона LINE-1, составляющего около 17% всего генома, в ворсинах хориона спонтанных абортусов первого триместра беременности с различным кариотипом, включая наиболее распространенные анеуплоидии. Был проведен анализ профиля метилирования в промоторе ретротранспозона LINE-1 с помощью таргетного бисульфитного массового параллельного секвенирования в ворсинах хориона медицинских абортусов (n = 39), спонтанных абортусов с нормальным кариотипом (n = 173), трисомией 16 (n = 62) и моносомией X (n = 46), а также в лимфоцитах периферической крови здоровых добровольцев (n = 17). Уровень метилирования подсемейств ретротранспозона LINE-1 в контрольных группах лимфоцитов взрослых индивидов и в ворсинах хориона медицинских абортусов был наибольшим для эволюционно молодых подсемейств L1HS, меньшим – для более древних подсемейств L1PA2, L1PA3 и минимальным для еще более древнего подсемейства L1PA4. В группах спонтанных абортусов наблюдался повышенный уровень метилирования LINE-1, причем этот эффект был более выражен для более древних подсемейств LINE-1. Выявленные закономерности указывают на меньший контроль за более древними подсемействами ретротранспозона LINE-1 в геноме человека, которые потенциально могут использоваться в качестве регуляторных элементов для расположенных рядом генов, участвующих в эмбриональном развитии. Повышение уровня метилирования таких последовательностей может нарушать развитие плаценты и эмбриона и вносить определенный вклад в невынашивание беременности.

The review summarizes the current knowledge on the role that genetic factors play in primary or Mendelian cardiomyopathies (CMs) and certain secondary CM forms. Dozens of genes with pathogenic or likely pathogenic variants were described for primary CMs. The spectrum of causal genetic variants is specific to particular CMs in most cases, but common genes and variants were also discovered. Genetic causes of the disease remain unknown in part of primary CM cases, and pathogenic variants of Mendelian disease genes are found in secondary CMs as well. The genetic component in the development of both primary and secondary CMPs was additionally established in genome-wide association studies (GWASs). Single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with primary and secondary CMs are, in most cases, specific to different CM types and contribute little to an individual’s overall risk. Certain SNPs were associated with electrocardiogram or echocardiogram features of the morphologically normal heart in humans. Most of the CMs-associated SNPs are in noncoding genome regions, but have a regulatory potential, acting as loci that affect the level of expression (eQTLs), splicing (sQTLs) or epigenetic modifications in the heart. It is noteworthy that he effects of eQTL and sQTL genotypes are not equivalent in different anatomical regions of the heart in some cases. The phenotype and clinical presentation of CMs in general can be determined by a wide range of rare pathogenic or likely pathogenic variants with a strong effect and common polymorphisms with a small effect and modified by epigenetic factors.

Анализируется значимость генетических факторов в развитии как первичных (или менделевских) кардиомиопатий (КМП), так и некоторых вторичных (приобретенных) форм КМП. Для первичных КМП описаны десятки генов с патогенными/вероятно патогенными вариантами. В большинстве случаев спектр причинных генетических вариантов для разных КМП специфичен, но регистрируются также общие гены и варианты. При этом, с одной стороны, не для всех случаев первичных КМП установлены генетические причины заболеваний, а с другой, патогенные варианты в генах менделевских КМП регистрируются и при вторичных КМП. Генетический компонент в развитии и первичных и вторичных КМП установлен также при проведении широкогеномных ассоциативных исследований (GWAS). Однонуклеотидные варианты (SNPs), ассоциированные и с первичными, и со вторичными КМП, в большинстве случаев специфичны для разных КМП и вносят небольшой вклад в риск развития патологий. Для некоторых SNPs установлены ассоциации с ЭКГ- и Эхо-кардиографическими параметрами морфологически неизмененного сердца у человека. Большинство из SNPs, ассоциированных с КМП по данным GWAS, локализованы в некодирующих участках генома, но обладают регуляторным потенциалом, выступая в ткани сердца в качестве локусов, влияющих на уровень экспрессии (eQTL), сплайсинг (sQTL) или эпигенетические модификации. Примечательно, что эффекты генотипов eQTL и sQTL в ряде случаев неравнозначны для различных анатомических отделов сердца. В целом фенотип и клиническая картина КМП могут определяться широким спектром редких патогенных/вероятно патогенных вариантов с сильным эффектом и частых высокополиморфных вариантов с небольшим эффектом и модифицироваться эпигенетическими факторами.

The relationship of the polymorphic variant of the mitochondrial DNA polymerase gamma gene (POLG rs2238296) was studied in combination with single-nucleotide polymorphic variants of the genes of the antioxidant system of the body (mitochondrial transcription factor A (TFAM rs1937), superoxide dismutase (SOD2 rs4880), glutathione peroxidase (GPX1 rs1050450), catalase (CAT rs1001179), paraoxonase 1 (PON1 rs854560), and NADP-H oxidase (CYBA rs4673)) with features of postinfarction remodeling of the left ventricle (LV). One hundred and fifty-three patients with coronary heart disease (137 men and 16 women) aged 56 (50; 60.5) years were examined. Genotyping was carried out using a polymerase chain reaction followed by analysis of the polymorphism of the lengths of restriction fragments. No significant difference was found in the SOD2, GPX1, CAT, PON1, TFAM genes in the studied groups. Significant differences were found with respect to the POLG and CYBA genes: the CC rs2238296 genotype of the POLG gene was found in every third patient with LV aneurysm (30.3%), whereas in the group without aneurysm it was found only in every eighth case (12.3%, p = 0.006). The CC rs4673 genotype of the CYBA gene was found in every second patient with an aneurysm (51.8%) and in 32% without LV aneurysm (p = 0.01). Patients with a combination of CC (POLG) and CC (CYBA) genotypes were represented exclusively by younger men who were characterized by a less burdened comorbid background in comparison with patients with a different genotype of these genes. At the same time, the LV ejection fraction in such patients was significantly lower (40 (27; 52) and 50 (40; 61), p = 0.006), and the development of LV aneurysm was recorded in 73% of cases.

Изучали связь полиморфного варианта гена митохондриальной ДНК-полимеразы гамма (POLG rs2238296) в совокупности с однонуклеотидными полиморфными вариантами генов антиоксидантной системы организма (митохондриального фактора транскрипции А (TFAM rs1937), супероксиддисмутазы (SOD2 rs4880), глутатионпероксидазы (GPX1 rs1050450), каталазы (CAT rs1001179), параоксоназы 1 (PON1 rs854560) и НАДФ-Н оксидазы (CYBA rs4673)) с особенностями постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). Были обследованы 153 пациента с ишемической болезнью сердца (137 мужчины и 16 женщин) в возрасте 56 (50; 60.5) лет. Генотипирование осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. При анализе распределения частот генотипов вариантов исследуемых генов не было обнаружено существенной разницы по генам SOD2, GPX1, CAT, PON1, TFAM в исследуемых группах. В отношении генов POLG и CYBA были установлены значимые различия: генотип СС rs2238296 гена POLG встречался у каждого третьего пациента с аневризмой ЛЖ (30.3%), тогда как в группе без аневризмы – только в каждом восьмом случае (12.3%, р = 0.006). Генотип СС rs4673 гена CYBA встречался у каждого второго пациента с аневризмой (51.8%) и у 32% – без аневризмы ЛЖ (р = 0.01). Пациенты с сочетанием генотипов СС (POLG) и СС (CYBA) были представлены исключительно мужчинами более молодого возраста, которые характеризовались менее отягощенным коморбидным фоном, в сравнении с больными, имеющими другой генотип указанных генов. При этом величина фракции выброса ЛЖ у таких пациентов была существенно ниже (40 (27; 52) и 50 (40; 61), р = 0.006), а развитие аневризмы ЛЖ регистрировалось в 73% случаев.

Noncoding RNAs (ncRNAs) play an important regulatory role in the activity of genes essential for the development and functioning of cardiovascular system. Intragenic ncRNAs are coordinately regulated and/or expressed with their host genes, including ncRNAs the genes of which are located in the regions of cardiomyopathy (CMP) related genes. This review summarizes the results from studies analyzing the involvement of intragenic ncRNAs in the functioning of the heart in normal conditions and during the development of CMPs of different origin. The intragenic CMP-associated ncRNAs most actively recruited to the study are microRNAs (miR-1, miR-133a, miR-208a, miR-208b, miR-324, miR-490, miR-499a), as well as long ncRNAs (MHRT, TTN-AS1, and KCNQ1OT1). It was demonstrated that the levels of these ncRNAs in the myocardium were dynamically regulated in ontogeny, depending on gender and the heart’s anatomical part. Expression of these ncRNAs in the myocardium/blood serum in humans and animal models is changed under the influence of exogenous and endogenous factors, demonstrating an association with clinical features during the CMP development and progression. The change in the ncRNA levels preceding clinical manifestation of the disease, the reported possibility of arresting the development of CMP, and even the restoration of normal phenotype by controlling the levels of these regulatory molecules point to their involvement in the pathogenesis of the disease. MicroRNAs and long ncRNAs, the genes of which overlap in location with the CMP related genes, participate in different metabolic processes that are important for normal functioning of the heart, including the involvement in epigenetic processes.

Некодирующие РНК (нкРНК) играют важную роль в регуляции активности генов, значимых для развития и функционирования сердечно-сосудистой системы. Внутригенные нкРНК координированно регулируются и/или экспрессируются с их генами-хозяевами, включая нкРНК, гены которых локализованы в области генов кардиомиопатий (КМП). Обзор посвящен обобщению результатов исследований участия внутригенных нкРНК в функционировании сердца в норме и при развитии КМП различного генеза. К числу наиболее активно привлекавшихся к исследованию ассоциированных с КМП внутригенных нкРНК относятся микроРНК (miR-1, miR-133a, miR-208a, miR-208b, miR-324, miR-490, miR-499a) и длинные нкРНК (MHRT, TTN-AS1 и KCNQ1OT1). Установлено, что уровень данных нкРНК в миокарде характеризуется онтогенетической динамикой, зависит от пола и анатомического отдела сердца. Их экспрессия изменяется в миокарде/сыворотке крови у человека и модельных животных при воздействии экзогенных и эндогенных факторов, демонстрируя ассоциацию с клиническими особенностями при развитии и прогрессии КМП. Изменение уровня нкРНК до появления клинических признаков болезни, зарегистрированная возможность приостановки развития КМП и даже восстановление нормального фенотипа посредством управления уровнями данных регуляторных молекул свидетельствуют об их вовлеченности в патогенез заболевания. микроРНК и длинные нкРНК, гены которых перекрываются по локализации с генами КМП, участвуют в различных метаболических процессах, значимых для нормального функционирования сердца, в том числе посредством вовлеченности в эпигенетические процессы.

The ATOX1 (Antioxidant Protein 1) is a human copper metal chaperone that plays an important role in cellular copper homeostasis. The protein is responsible for cytosolic copper absorption from CTR1 (copper transporter 1) and transport to the copper pumps in the Trans Golgi network to the ATP7A and ATP7B proteins. This review collects data on the antioxidant role of ATOX1, the gene role’s in the angiogenesis regulation and cancer cell proliferation, and its role in the pathogenesis of copper-induced diseases—Wilson–Konovalov disease and Menkes disease.

Белок ATOX1 (Antioxidant Protein 1) представляет собой медный металлошаперон человека, который играет важную роль в клеточном гомеостазе меди. Белок ответственен за захват цитозольной меди с CTR1 (транспортер меди 1) и перенос на медные насосы в транс-сети Гольджи к белкам ATP7A и ATP7B. В настоящем обзоре были собраны данные об антиоксидантной роли ATOX1, роли гена в регулировании ангиогенеза и пролиферации раковых клеток, а также роли в патогенезе медь-индуцированных заболеваний – болезни Вильсона–Коновалова и болезни Менкеса.

Neurological and mental diseases, such as schizophrenia, Alzheimer’s disease, bipolar disorder, and Parkinson’s disease, have complex phenotypes with cognitive impairment. These diseases are socially significant pathologies and serious problems for world health and are distinguished by the multilevel nature of genetic information. A number of active genes are involved in the formation of the final phenotype. Thus, it is necessary to apply the analysis of biological networks aimed at identifying the interacting genes and proteins that lead to the pathogenesis of the disease in order to understand the molecular mechanisms underlying the studied pathology. In this study, various online resources and databases were used to implement this approach: WebGestalt, Gene Ontology, and STRING. A protein–protein interaction network was obtained where two subnets are distinguished, one of which is involved in the risk of developing schizophrenia and the other in the risk of developing Alzheimer’s disease.

Расстройства неврологического и психического спектра, такие как шизофрения, болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, представляют собой сложно наследуемые многофакторные заболевания человека с нарушениями когнитивных функций и являются социально значимыми патологиями, представляющими серьезную проблему для мирового здравоохранения. Данные заболевания отличаются многоуровневым характером реализации генетической информации, и в формировании окончательного фенотипа принимает участие целый ряд совместно действующих генов. В связи с этим для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе изучаемой патологии, следует применить анализ биологических сетей, направленный на выявление взаимодействующих генов, продукты которых приводят к развитию заболевания. В настоящем исследовании для реализации такого подхода в отношении фенотипов с нарушениями когнитивных функций человека были использованы различные онлайн-ресурсы и базы данных: WebGestalt, GeneOnto-logy, STRING. С помощью биоинформатических инструментов была получена сеть белок-белковых взаимодействий, где выделяются две подсети, одна из которых участвует в риске развития шизофрении, а другая – в риске развития болезни Альцгеймера.

The biased expression of parental alleles plays a fundamental role in the formation of the placenta as a multifunctional organ necessary for the development and survival of the fetus. First of all, this is expressed in the phenomenon of imprinting, where only a maternal or paternal allele is expressed in placental cells. The placenta uses an extended range of imprinting mechanisms compared to the embryo: histone modifications that suppress or, conversely, activate the expression of nearby genes, regulatory sequences and genes derived from retroviruses or retrotransposons, which are microRNAs that function as antisense RNAs and participate in transcriptional and post-transcriptional regulation of gene expression. In addition, incomplete suppression of the activity of one of the parental alleles is detected in the placenta, leading to a biased imprinted expression of some genes. This review shows the role of biased expression of parental alleles in the development of placental structures of an embryo, discusses the mechanisms of epigenetic control of parental alleles, mainly expressed in the placenta.

Неравная экспрессия родительских аллелей играет основополагающую роль в формировании плаценты как многофункционального органа, необходимого для развития и выживания плода. В первую очередь это выражается в феномене импринтинга, когда в клетках плаценты экспрессируется только материнский или отцовский аллель. Плацента использует более широкий спектр механизмов импринтинга, чем эмбрион, – модификации гистонов, подавляющие или, наоборот, активирующие экспрессию рядом расположенных генов; регуляторные последовательности и гены, полученные от ретровирусов или ретротранспозонов; микроРНК, функционирующие как антисмысловые РНК и принимающие участие в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Кроме того, в плаценте обнаруживается неполное подавление активности одного из родительских аллелей, приводящее к смещенной импринтированной экспрессии некоторых генов. В настоящем обзоре показана роль неравной экспрессии родительских аллелей в развитии плацентарных структур эмбриона, обсуждены механизмы эпигенетического контроля родительских аллелей, преимущественно экспрессирующихся в плаценте.